Evidenza in vivo di ipo microstrutturale

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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La sindrome da delezione 22q11.2, o 22q11.2DS, è una sindrome genetica associata ad alti tassi di schizofrenia e disturbi dello spettro autistico, oltre ad anomalie strutturali e funzionali diffuse in tutto il cervello. Modelli animali sperimentali hanno identificato deficit di connettività neuronale, ad esempio, diminuzione della lunghezza assonale e complessità della ramificazione assonale, come meccanismo primario alla base dello sviluppo cerebrale atipico nella sindrome 22q11.2DS. Tuttavia, non è ancora chiaro se i deficit nella morfologia assonale possano essere osservati anche nelle persone con 22q11.2DS. Qui, forniamo una caratterizzazione in vivo senza precedenti della microstruttura della sostanza bianca nei partecipanti con 22q11.2DS (12-15 anni) e in quelli sottoposti a sviluppo tipico (8-18 anni) utilizzando uno scanner per risonanza magnetica personalizzato sensibile alla morfologia assonale. Una ricca gamma di parametri MRI di diffusione viene estratta per presentare profili microstrutturali dello sviluppo tipico e atipico della sostanza bianca e fornire nuove prove delle differenze di connettività negli individui con 22q11.2DS. Un recente studio di consorzio su larga scala di 22q11.2DS ha identificato una maggiore anisotropia di diffusione e una ridotta mobilità di diffusione complessiva dell'acqua come alterazioni microstrutturali caratteristiche della sostanza bianca in individui di un'ampia fascia di età (6-52 anni). Abbiamo osservato risultati simili nei tratti di sostanza bianca inclusi in questo studio, oltre a identificare deficit nella morfologia assonale. Ciò, in combinazione con le misurazioni del volume del tratto ridotto, supporta l'ipotesi che la connettività microstrutturale anormale in 22q11.2DS possa essere mediata da assoni densamente imballati con diametri sproporzionatamente piccoli. I nostri risultati forniscono informazioni sul fenotipo della sostanza bianca in vivo di 22q11.2DS e promuovono la continua indagine delle caratteristiche condivise nei disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrici.

La sindrome da delezione 22q11.2 (22q11.2DS) è causata da una microdelezione di 1,5-3 Mb sul cromosoma 22 [1]. È la variante patogena del numero di copie (CNV) più comune, con una prevalenza stimata di 1 su 2000-6000 nati vivi [2]. 22q11.2DS interferisce con lo sviluppo neurologico in più sistemi, provocando malformazioni cardiache, dismorfismi facciali, deficienza immunitaria e convulsioni/epilessia, oltre a un rischio significativamente aumentato di disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrici, tra cui difficoltà di apprendimento, ASD, ADHD, disturbo della coordinazione dello sviluppo e schizofrenia [3,4,5]. L'insorgenza di questa sindrome ha un'espressività altamente variabile, ma può offrire un'opportunità unica per caratterizzare caratteristiche importanti presenti anche in individui con condizioni idiopatiche complesse, come la schizofrenia [6].

Studi genetici, post-mortem e di neuroimaging condotti su pazienti schizofrenici hanno indicato che l'integrazione funzionale anormale e le interruzioni nella connettività strutturale della sostanza bianca sono caratteristiche chiave della neuropatologia in questo stato patologico [7,8,9]. Tuttavia, la schizofrenia condivide sintomi e tratti con molti altri disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrici; sfidando così un fenotipo specifico della malattia che può essere misurato utilizzando tecnologie in vivo. 22q11.2DS è stato a lungo suggerito come un importante modello genetico e di sviluppo per la schizofrenia poiché colpisce fino al 20-40% degli individui con 22q11.2DS [3]. Adottando un approccio basato sul genotipo, sono ora possibili nuove conoscenze su come 22q11.2DS si collega a importanti fenotipi cerebrali anche all'interno di un piccolo numero di individui [10].

La connettività neuronale è stata identificata come un fattore chiave nella neurobiologia di 22q11.2DS [11]. Utilizzando modelli animali sperimentali, le interruzioni nella produzione di energia cellulare sono state collegate a deficit neuronali, come una ridotta proliferazione e una morfologia alterata di assoni, dendriti e sinapsi [12, 13]. A sua volta, ciò porta ad una minore connettività dei tratti di sostanza bianca a lungo raggio e ad una compromissione della sincronia dell’attività neurale [14]. Lo sviluppo della sostanza bianca per una comunicazione cerebrale ottimale richiede la complessa coordinazione dei tipi di cellule neuronali e gliali per mettere a punto i tempi e la sincronia dei potenziali d'azione in tutto il cervello [15]. Ciò include sottili variazioni nella morfometria assonale e nell'impaccamento [16], nella mielinizzazione [17], nelle densità sinaptiche e nei mediatori neurochimici. Pertanto, una migliore comprensione della connettività atipica nella sostanza bianca richiede una valutazione approfondita dei fattori che potrebbero contribuire alle tendenze osservate negli studi sull’uomo.